ANTIVIRALLISET KEMIALLISET
LAAJENNETUT SPECTRUM

Share Tweet Pin it

Ribaviriinin - guanosiinin analoginen, joka itsessään on heikko antiviraalista aktiivisuutta, mutta huomattavasti tehostaa standardin ja pegyloidun interferonin hoitoon HCV-infektio. Ribaviriinin tarkkaa vaikutusta ei ole osoitettu. Sen käyttö mahdollistaa jatkuvan virologisen vasteen taajuuden lisäämisen vahvistamalla virusten vastaista vaikutusta ja estämällä relapseja. Useat tutkimukset ovat vahvistaneet, että ribaviriinin suurempia annoksia johtaa useammin SVR, mukaan lukien "vaikea potilaiden hepatiitti C: Voidakseen tarjota vakaa korkea taajuusvaste, on tarpeen, jotta vältetään mahdollinen alentavilla annoksilla ribaviriinin ja pitämiseksi vakiona tasolla plasmassa. Tämä auttaa ehkäisemään viremian lisääntymistä ja relapsin kehittymistä. Ribaviriinilla on pitkä puoliintumisaika veren kerääntymisen vuoksi ja sen haittavaikutukset ovat hemolyyttinen anemia. Optimaalisen annoksen valitsemiseksi on säilytettävä tasapaino tehokkuuden ja ei-toivottujen reaktioiden riskin välillä. Tässä artikkelissa käsitellään ribaviriinin roolia yhdistetyn viruslääkkeen optimoinnissa.

esittely

Ribaviriini - guanosiini- analoginen, jota käytetään yleisesti yhdessä pegyloidun interferoni kroonista hepatiitti C: Huolimatta 20 vuoden tutkimuksen, tarkkaa vaikutusmekanismia ei ole asennettu. Kliinisen hepatiitti C: n nykyaikaisten hoito-ohjelmien kehittämisen keskeisiä vaiheita käsitellään aikaisemmin julkaistuissa arvosteluissa [1,2]. Ennen ribaviriinin esiintymistä vireettisen virologisen vasteen taajuus monoterapiaan vakiointerferoni-a: lla oli vain 10-20%. Ribaviriinin lisäys johti indikaattorin kasvuun 30-40 prosenttiin. Pegyloidun interferoni-a: n ja ribaviriinihoito lisäsi edelleen pysyvän virologisen vasteen taajuutta, joka ensimmäistä kertaa ylitti 50%. Tämän seurauksena tämä yhdistelmä on tullut standardiksi kroonisen C-hepatiittipotilaiden hoidossa [1-3].

Tutkimuksen tulokset Hadziaynnis et al. [4] (Pöytä. 1), joiden avulla voidaan arvioida ribaviriiniannoksen merkitystä ja hoidon kestoa potilailla, joilla on HCV-infektio. Potilailla, joilla on genotyyppi 1 HCV-taajuus SVR oli suurempi aikana 48 viikon aikana antiviraalisen hoidon peginterferoni α-2a (PEGASYS, Roche) ja RBV (Copegusilla, Roche), kun taas potilailla, joilla on genotyypit 2 ja 3, se oli yhtä suuri 24- ja 48-viikon hoitojakson nimittämisessä. Potilailla, joilla oli genotyyppi 1, tulokset paransivat ribaviriinin suurempaa annosta (1000 mg, jos ruumiinpaino oli 75 kg). Samaan aikaan potilailla, joilla on genotyypit 2 ja 3 kasvavat ribaviriiniannos 800 mg 1000/1200 mg ei liittynyt useammin SVR. Tämä tutkimus perustui antiviraalisen terapian yksilöllistämiseen potilailla, joilla on erilaiset viruksen genotyypit. Myöhemmin tehtiin muita tutkimuksia, joiden tarkoituksena oli tutkia optimaalisia hoitojärjestelmiä ribaviriinin käyttöön. Tässä artikkelissa käsitellään nykyistä käsitystä rooli tämän lääkkeen yhdistelmä antiviraalista hoitoa kroonisen C-hepatiitin, mukaan lukien arvo aloitusannos ribaviriinin, käsittelyn kesto ja hoitoon sitoutuminen. Lisäksi olemme esillä tulokset pilotti ja käynnissä tutkimuksia, jotka tutkittiin optimoinnin lähestymistavat hoito ribaviriinin tietyissä potilasryhmissä, kuten "kova" (esim., Genotyyppi 1, korkeampi painoindeksi ja viruskuorma).

Taulukko 1. Tarkastelussa käsiteltyjen tutkimusten suunnittelu

BBH - korkea viruskuorma, EPO - epoetiini alfa

Ribaviriinin vaikutusmekanismi

Ribaviriinin korkea aktiivisuus HCV: tä vastaan ​​ei ole vahvistettu [5-9], ja sen toimintakehys on edelleen epäselvä. Ribaviriinin vaikutuksia selittävät eri teoriat, joita tarkastellaan Dixitin ja Perelsonin [10] tarkastelussa (kuva 1).

Ensimmäinen, Ribaviriini voi olla suora estävä vaikutus HCV-RNA: n replikaatioon (Fig. 1, kohde-1) [11,12]. Vaikka ribaviriinin monoterapia pienensi HCV-RNA-pitoisuutta, tämä vaikutus oli pieni (noin 0,5 log) ja ohimenevä [12]. Toiseksi, se viittasi siihen, että ribaviriini estää entsyymiaktiivisuutta isäntä - inosiinimonofosfaattidehydrogenaasi (IMPDH) (kuvio 1, kohde 2). [13]. Tämä johtaa intrasellulaaristen varastojen tyhjenemisestä ja guanosiinitrifosfaatin-vaniyu estävät viruksen replikaatiota vähentämällä guanosiinimonofosfaatin joka tarvitaan viruksen RNA-synteesiä, tai käyttö guanosiini, johon liittyy lisääntyminen viruksen mutaation. Kolmanneksi ribaviriinilla voi olla immunomoduloiva vaikutus (kuvio 1, kohde 3) [14]. Solujen immuniteetin parantaminen voi edistää viruksen hävittämistä. Lopuksi, mukaisesti uusimmat ja houkutteleva teoria ribaviriinin vähentää tarttuvuutta ja / tai patogeenisuus HCV lisäämällä mutaatioiden esiintymistiheys aikana viruksen replikaatiota (kuvio. 1, kohde-4). Viruksen toistamisessa syntyy joskus satunnaisia ​​"virheitä", jotka johtavat kvasityypin ilmenemiseen [15]. Kun otetaan käyttöön ribavi-in-leveys perimään sen sijaan guanosiini useammin mutaatioita, jotka voivat johtaa niin kutsutun "katastrofaalinen virhe" [16-18]. On kertynyt, että nämä ribaviriinin ominaisuudet voivat määrittää sen viruksenvastaisen aktiivisuuden muita viruksia vastaan. Tätä teoriaa kyseenalaistiin kuitenkin joillakin tutkijoilla, jotka eivät osoittaneet ribaviriinin käytön mutaatioiden lisääntymistä [19].

Äskettäin Feld et ai. esitetään [20] Ribavirin vaikuttaa geenien ilmentymistä potilailla, joilla on krooninen hepatiitti C Ribaviriinin käyttö lisäsi interferoni-indusoidun geeni-ilmentymisen maksabiopsiat, erityisesti potilailla, joilla on nopea virologinen vaste. Sitä vastoin potilaat, joilla oli hidas vastaus ribaviriinihoidon jälkeen, osoittivat voimakkaampia muutoksia interferoniin estävissä signaaleissa.

Vaikka ribaviriinin tarkka vaikutusmekanismi ei ole todettu, sen kliininen vaikutus on hyvin ymmärretty ja sitä käsitellään alla. Ribaviriinin vaikutusta antiviraalisen hoidon lopullisen tavoitteen saavuttamiseen - jatkuva virologinen vaste - on edelleen tutkittu.

Ribaviriinihoidon optimaalinen annos ja kesto yhdessä peginterferonin kanssa

Kun pegyloidut interferonit ilmestyvät kliinisissä tutkimuksissa, näiden lääkkeiden viikoittaisten injektioiden tehokkuutta ja ribaviriinin päivittäistä käyttöä tutkitaan pääasiassa. Matemaattisen mallinnuksen avulla todetaan, että viruskuormitus vastauksena interferonihoitoon vähenee kahdessa tai mahdollisesti kolmessa vaiheessa [21]. Eräässä tutkimuksessa osoitettiin, että kolmas vaihe (joka alkaa noin 7-28 päivää) nopeutui huomattavasti potilailla, joita hoidettiin peginterferoni α-2a plus ribaviriinin verrattuna potilaisiin, joille tehdään monoterapiassa ja peginterferoni α-2a [22]. Kirjoittajat Tämän tutkimuksen todettiin, että yhdistelmähoito auttaa palauttamaan immuunivastetta ja ribaviriinin vaikutusta ilmenee alkuvaiheessa hoidon.

Kuva 1. Modernit ajatukset ribaviriinin vaikutusten mekanismista

(1) suora esto viruksen replikaation, (2) estetään inozinmo nofosfat-dehydrogenaasi (3) immunomodulaatio, (4), mutageenisia ominaisuuksia [10]. GTP - guanosiinitrifosfaatin, IMP - inosiinimonofosfaatin, RdRp - RNA: sta riippuvainen RNA-polymeraasi, RMP, RDP ja RTP - ribaviriinin mono-, di- ja trifosfaatiksi

Yhdistelmähoidon varhaisen vasteen lisääntyminen johtaa myös pysyvän virologisen vasteen yleisyyden kasvuun [4,23,24]. Tutkimuksessa Fried et al. [24] (taulukko 1), 1121 potilasta satunnaistettiin ja hoidon tulokset analysoitiin kaikissa potilailla, jotka saivat vähintään yhden antiviraalisen lääkkeen annoksen. Käsiteltiin peginter Feron-a-2 ja 180 ug / viikko ja ribaviriinin 1000/1200 mg / päivä techenie48 viikkoa (n = 453), interferoni α-2b (3000000. ME kolme kertaa viikossa) ja 1000/1200 mg ribaviriinia / päivä 48 viikon ajan (n = 444) tai peginterferoni a-2a ja plasebo 48 viikon ajan (n = 224). Taajuus virologisen vasteen lopussa yhdistelmä antiviraalista hoitoa (69%) oli hieman suurempi kuin monoterapian peginterferoni α-2a (59%), kun taas taajuus pitkäkestoisen virologisen vasteen saaneilla potilailla peginterferoni α-2a yhdessä ribaviriinin kanssa, oli merkittävästi suurempi (56%) kuin potilailla, jotka saivat yksittäistä peginterferonia α-2a: ta (29%). Erotaajuus SVR liittyi korkea toistumisen jälkeen monoterapiana (51% vs. 19% potilailla, jotka saavat yhdistelmähoitoa) [24]. Myöhemmässä tutkimuksessa, 516 potilasta hoidettiin peginterferoni α-2a 180 ug / viikko ja ribaviriinin annoksella 800 mg / päivä (katso taulukko. I), arvioitiin tulokset aikaisemman peruuttaa ribaviriinin genotyypin 1, jossa virus ei havaittu sen jälkeen, kun 24 viikko [25]. Ilmoitetulla päivämäärällä HCV RNA oli alle havaitsemiskynnyksen (50 IU / ml) 69%: lla potilaista. Ne satunnaistettiin ja jatkoi hoitoa peginterferoni α-2a: n ja ribaviriinin, tai yksi peginterferoni α-2a vielä 24 viikko. Ribaviriinin poistamiseen liittyi viremian uudelleenkäynnistystaajuuden lisääntyminen hoidon aikana ja relapsien esiintymistiheys. Näin ollen, taajuuden jatkuvan virologisen vasteen potilailla, jotka lopetettiin 24 viikko ribaviriinin (52,8%) oli merkittävästi pienempi kuin potilailla, jotka jatkoivat lääkkeen loppuun kurssin (68,2%; p = 0,004). Tämä osoittaa, että ribaviriinin on ratkaisevan tärkeää tukahduttaminen-virusreplikaatio on resistenttejä hoidolle peginterferoni ja toistumisen estämiseksi infektion päätyttyä antiviraalista hoitoa. Tässä suhteessa ribaviriinin vastaanottoa tulisi jatkaa mahdollisimman pitkään koko hoitojakson ajan.

Koska ribaviriinin merkitys hepatiitti C: n hoidossa on suuri, on pyritty määrittämään riittävä aloitusannos. Suuri satunnaistetussa faasi III mezhudnarodnom tutkimuksessa osoitettiin, että optimaalinen annos ja kesto ribaviriinia yhdessä pH-α-2a ginterferonom riippuvainen genotyypistä [4]. Tässä tutkimuksessa on kierretty satunnaistettu 1311 potilaasta, jotka saivat peginterferoni α-2a annoksella 180 ug / viikko yhdessä ribaviriinin kanssa annoksella 800 mg / vrk 24 viikko (ryhmä A) tai 48 viikko (ryhmä C) tai 1000 / 1200 mg / vrk 24 viikon ajan (ryhmä B) tai 48 viikkoa (ryhmä D). Ensisijainen päätepiste oli selvittää SVR - negatiivinen testitulos HCV-RNA: 24 viikko hoidon päättymisen jälkeen (80% suunnitellun annoksen peginterferoni ja> 80% suunnitellusta ribaviriiniannos ja jatkaa hoitoa> 80%: n aikataulun Vaikka yrittää määrittää kynnys. hoidon onnistumisen kannalta välttämättömien antiviraalisten lääkkeiden käyttöaste näyttää houkuttelevalta, mutta tämä lähestymistapa vaikuttaa liian yksinkertaiselta. Lääkkeen altistumisen ja todennäköisyyden välinen suhde Vakaan virologisen vasteen on luultavasti monimutkaisempi [26].

Kuva 2. Ribaviriinin optimaalisen annoksen ja keston valinta yhdessä peginterferonin α-2a kanssa

Taajuus SVR potilailla, joita hoidettiin 24- tai 48 viikon hoitojakson peginterferoni α-2a annoksella 180 ug / viikko ja ribaviriinin standardin kehon paino-täsmäsi annos 1000/1200 mg / päivä, tai kiinteä annos 800 mg / päivä [4 ]

Taulukko 2. Vastausprosentti antiviraalisen hoidon lopussa ja pysyvä virologinen vaste potilailla, joilla oli genotyyppi 1, jotka saivat peginterferoni a-2a: n ja ribaviriinin

* Riippumatta sitoutumisesta peginterferoni a-2a: n kanssa. ** Antiviraalisen hoidon (ETR) ja pysyvän virologisen vasteen (SVR) vastauskriteeri oli negatiivinen testitesti HCV RNA: lle 48 ja 72 viikon ajan. Taajuus laskettiin suhteessa kunkin ryhmän potilaiden määrään. Relapse-nopeus laskettiin suhteessa niiden potilaiden määrään, jotka eivät havainneet HCV-RNA: ta hoidon kulun päätyttyä. P: n arvon laskemiseksi käytettiin Cochran-Armitage-menetelmää.

Äskettäin tulokset on julkaistu suhdetta tarkasteltaessa ribaviriinin altistuksen ja kumulatiivisen taajuuden pitkäkestoisen virologisen vasteen potilailla, joilla on genotyyppi 1 HCV, käsiteltiin peginterferoni OC-2 ja 180 ug / viikko ja ribaviriinin 1000/1200 mg / päivä [27]. Tulosten perusteella kahden suuren satunnaistetun tutkimuksen [4,24] verrattuna ilmaantuvuus SVR ja toistuminen potilailla vaihtelevalla sitoutuminen ribaviriini 48 viikon hoidon jälkeen. Hoidon noudattamiseen oli seuraavat vaihtoehdot: 97%. Pientä vähenemistä noudattamista ribaviriinin on vähän vaikutusta taajuudella pitkäkestoisen virologisen vasteen, kun taas jälkimmäinen on huomattavasti pienempi, jos sitoutuminen ribaviriini- oli vähemmän kuin 60% tavoite. Yleensä potilaiden osuus, jotka saavuttivat pitkäkestoisen virologisen vasteen, jossa on yli 97% noudattaminen oli kaksi kertaa suurempi kuin silloin, kun sitoutuminen ≤60% (67% ja 33%: lla, Pöytä. 2). Lisäksi ribaviriinin sitoutumisen vähenemiseen liittyi relapsien nousu (19% ja 54% Pöytä. 2). Vaikutus vähensi sitoutumista ribaviriini- ilmenee potilailla, joille se ylitti 97% ensimmäisten 12 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta, mutta vaihteli seuraavan 36 viikkoa, sekä potilailla, jotka saavuttivat tai eivät saavuttaneet nopeaa virusvaste (HCV RNA 95 kg vastaavasti, ryhmä D).

Ribaviriinin aiheuttama hemolyyttinen anemia

Ribaviriini tunkeutuu erytrosyytteihin, joiden pitoisuus voi ylittää seerumin noin 60 kertaa. Punasoluissa ribaviriini fosforyloidaan trifosfaatiksi, mikä johtaa adenosiinitrifosfaattikauppojen ehtymiseen. Viimeksi mainitun haittana on lisäksi väheneminen solujen suojasta vapailta radikaaleilta ja lisääntyneen punasolujen tuhoamisesta retikuloendoteelisysteemillä [32,33]. Tässä suhteessa ribaviriini aiheuttaa reversiibeliä ja annoksesta riippuvaa hemolyyttistä anemiaa merkittävässä osassa potilaista, mikä usein pakottaa vähentämään annostaan ​​ja perumaan lääkkeen [34]. Vaikka on vaikea ennustaa anemian kehittymisen, mutta se osoitti korrelaation hemoglobiinin laskua, yli 1,5 g / dl ensimmäisten 2 viikko hoidon aloittamisen jälkeen ribaviriinin kanssa ja siitä johtuvaan hemoglobiinin> 2,5 g / dl 4viikko [35, 36]. Muut anemian ennustajat neljän viikon aikana olivat kreatiniinipuhdistuma, ei-negroid / mongoloidinen rotu ja kirroosi [36]. Joillakin potilailla ribaviriinin aiheuttaman hemolyyttisen anemian hoitoon voidaan käyttää erytropoieesia stimuloivia aineita [34]. Äskettäin merkittävä kasvu taajuus havaittiin kliinisessä tutkimuksessa SVR ja vähentää relapseja hoidon aikana kasvutekijän, ja erytropoietiinin yhdessä suurempia annoksia ribaviriinin (1600 mg / d; taulukko 1). [37]. Kasvutekijöiden nimeämisestä päättäessään on kuitenkin otettava huomioon niiden mahdolliset haittavaikutukset sydän- ja verisuonijärjestelmään sekä tromboembolisten komplikaatioiden riski [38].

Ribaviriinin annoksen ja alle 10 g / dl: n hemoglobiinin vähenemisnopeuden välinen suhde on epälineaarinen. hemoglobiiniarvo laskee matalataajuista ja hitaasti kasvaa ribaviriiniannos noin 15 mg / kg / päivä, ja sitten kasvaa jyrkästi, jos ribaviriinin annos ylittää määrätyn arvon (Fig. 3 A) [39]. Potilaat, joilla on HCV-genotyyppi 1 suhde ribaviriiniannos ja todennäköisyys SVR oli myös ei-lineaarinen. Vasteen todennäköisyys oli noin 40% annosalueella 5-10 mg / kg / vrk. Se kasvoi lineaarisesti 10-20 mg / kg: n alueella ja saavutti noin 80% kasvavalla annoksella 20 ug / kg (kuvio 3B) [39]. Ottaen huomioon ei-lineaarinen suhde ribaviriiniannos, taajuus anemia ja SVR ei voida sulkea pois, että muutos ribaviriinin altistuminen voi olla odottamattomia vaikutuksia riski anemia ja taajuus SVR.

Kuva 3. Anemian esiintyvyyden ja jatkuvan virologisen vasteen riippuvuus ribaviriinin annoksesta

(A) Riippuvuus anemian taajuuden ribaviriinin käsiteltiin peginterferoni α-2a: n ja ribaviriinin annosta 800 tai 1000/1200 mg / vrk 48 viikko [39].

(B) tiheys Riippuvuus SVR ribaviriiniannos potilailla, joilla on genotyyppi 1 käsiteltiin 48 viikko peginterferoni α-2a: n ja ribaviriinin annosta 800 tai 1000/1200 mg / päivä [39].

johtopäätös

Vaikka tarkkaa vaikutusmekanismia ribaTai-Virin ei ole asetettu, se on tärkeä osa antiviraalista hoitoa potilaille, joilla on hepatiitti C Ribaviriini itse on heikko antiviraalinen aktiivisuus, mutta parantaa tuloksia hoitolääkitystä uusiutumisen ehkäisemiseksi viremian. Moderni suuntaviivat suositellaan ribaviriini annetaan annoksena 1000 mg (kehon paino 75 kg), 48 viikko, suurin osa potilaista, joilla oli genotyypin 1 ja HCV: n ja 4 ala-kiinteä annos 800 mg / vrk 24 viikko, useimmilla potilailla genotyypit 2 ja 3. Kuitenkin suurina annoksina ribaviriinin voi lisätä vaste potilailla, jotka reagoivat vähemmän hyvin hoitoon, esim., jossa genotyyppi 3, tai kun läsnä on ennustavat toistumisen viremian kuten korkea ikä, korkea viruskuorma, fibroosi tai steatoosin. Tärkeää on voimakasta tarttuvuutta ribaviriini-, erityisesti potilailla, joilla on genotyyppi 1 HCV, koska vähentää lääkkeen altistumista alle 60% osoitti jyrkän laskun hoidon tuloksia. Lisäksi jopa pieni sitoutumisen väheneminen voi johtaa pysyvän virologisen vasteen taajuuden vähenemiseen. Tässä suhteessa ulkonäön anemian ribavi-annos-leveys olisi vähennettävä niin paljon kuin mahdollista vähemmässä määrin (esim. Vaiheet 200 mg) säilyy suotuisa ennalta ehkäisevä vaikutus lääkeaineen virusinfektiota vastaan ​​toistuminen.

Ribavirin - virallinen käyttöohje

Kauppanimi: ribaviriini

Kansainvälinen omistusoikeus Nimi:

Kemiallinen nimi: 1- (3-0-ribofuranosyyli-lH-l, 2,4-triatsoli-3-karboksamidi

Annostusmuoto:

ainekset:

Kuvaus: Tabletit ovat valkoisia tai valkoisia ja kellertävä värisävy. Vaikuttaa siltä, ​​että ne täyttävät GF XI: n vaatimukset.

Farmakoterapeuttinen ryhmä:

ATX-koodi: [J05AB04]

Farmakologiset ominaisuudet
Ribaviriini on nukleosidien synteettinen analogi, jolla on voimakas antiviraalinen vaikutus. On laaja toiminta-aktiivisuus erilaisia ​​DNA- ja RNA-viruksia vastaan.
farmakodynamiikka
Ribaviriini tunkeutuu helposti viruksen kohteena oleviin soluihin, ja solunsisäinen adenosiinikinaasi nopeasti fosforyloituu ribaviriinin mono-, di- ja trifosfaattiin. Näillä metaboliiteilla, erityisesti ribaviriinitrifosfaatilla, on voimakas antiviraalinen aktiivisuus.
Ribaviriinin vaikutusta ei ole selvitetty. Kuitenkin, se on tunnettua, että ribaviriini estää inosiinimonofosfaattidehydrogenaasin (IMP), tämä vaikutus johtaa huomattavaan vähenemiseen tason solunsisäisten guanosiinitrifosfaatin (GTP), joka puolestaan ​​liittyy tukahduttaminen synteesin virus-RNA ja virus-spesifisten proteiinien. Ribaviriini estää uusien virionien replikaation, mikä vähentää viruskuormaa. Ribaviriini estää selektiivisesti viruksen RNA: n synteesiä tukahduttamatta RNA: n synteesiä normaalisti toimivissa soluissa.
Ribaviriini on tehokas monien DNA- ja RNA-virusten vastaisesti. Rnbaviriini-DNA-viruksiin herkimpiä ovat: Simplex herpesvirus, poks-virus, Marekin sairauden virus. Ribaviriini-DNA-viruksiin ei tunneta: Varicella Zoster, pseudorabies, lehmän isorokko. Herkin Ribaviriinista ovat RNA-viruksia: influenssa A, B, paramyksovirusta (parainfluenza, epidemia parotite, Nucasl sairaus), reoviruksia, RNA kasvainten viruksia. Ribaviriini-RNA-viruksiin herkkiä ovat enterovirukset, rhinovirus, Semlicy Forest.
Ribaviriinilla on hepatiitti C -virusta (HCV) vastaan. Ribaviriinin vaikutusta HCV: ään vastaan ​​ei ole täysin selvitetty. Oletetaan, että kerääntynyt fosforylaation ribaviriinin trifosfaatin kompetitiivisesti inhiboi guanosiinitrifosfaatin, mikä vähentää synteesin virus-RNA. Uskotaan myös, että ribaviriinin ja interferonialfa-HCV: n synergistisen vaikutuksen mekanismi johtuu ribaviriinin lisääntyneestä fosforylaatiosta interferonilla.
farmakokinetiikkaa
absorptio: kun se annetaan suun kautta, ribaviriini imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavaan. Samanaikaisesti sen hyötyosuus on yli 45%.
jakelu: Ribaviriinia jaetaan plasmassa, hengitysteiden limakalvojen ja punasolujen erittymiseen. Suuri määrä ribaviriinitrifosfaattia kertyy punasoluihin, saavuttaen tasan 4. päivänä ja säilyy useiden viikkojen ajan antamisen jälkeen. Puolijakauman jakso on 3,7 tuntia. Jakautumistilavuus (Vd) on 647 - 802 litraa. Kurssin vastaanotossa ribaviriini kerääntyy plasmaan suurina määrinä. Suhde hyötyosuutta (AUC - pinta-ala "pitoisuus / aika" käyrä) ja toistuvasti kerta-annos on 6. Merkittävä pitoisuudet ribaviriinin (yli 67%), voidaan havaita aivo-selkäydinnesteessä pitkäaikaisen käytön jälkeen. Liukenee hieman plasman proteiineihin.
Aika saavuttaa maksimipitoisuus plasmassa - 1 - 1,5 tuntia.
Aika saavuttaa terapeuttinen pitoisuus plasmassa riippuu veren minuuttimäärän arvosta.
Keskimääräinen maksimikonsentraatio (Cmax) Plasmassa: noin 5 mikromoolia per litra lopussa 1 viikko vastaanottamaan annos 200 mg joka 8. tunti ja noin 11 mikromoolia per litra lopussa viikon 1 tunti annoksella 400 mg 8 tunnin välein.
biotransformaatio: Ribaviriini on fosforyloitu soluissa maksassa aktiivisten metaboliittien muodossa mono-, di- ja trifosfaatti, joka metaboloituu in 1,2,4 - triazolkarboksamid (amidihydrolyysituote trikarboksilovuyu deribozilirovanie ja hapon muodostamiseksi triatsoli karboksyyli metaboliitti).
erittyminen: Ribaviriini erittyy hitaasti kehosta. Eliminaation puoliintumisaika (T½), kun 200 mg: n kerta-annos on 1-2 tuntia plasmasta ja jopa 40 päivää erytrosyytteistä. Vastaanoton T päättymisen jälkeen½ on noin 300 h. Ribaviriini ja sen metaboliitit erittyvät pääasiassa kehosta virtsaan. Vain noin 10% erittyy ulosteisiin. Muuttumattomassa muodossa noin 7% ribaviriinistä erittyy 24 tunnissa ja noin 10% 48 tunnin kuluessa.
Farmakokinetiikka erityisissä kliinisissä oireissa: Lääkkeen ottamisen yhteydessä potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta AUC ja Cmax Ribaviriinin lisääntyminen, mikä johtuu todellisen puhdistuman vähenemisestä. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (A, B ja C asteet) ribaviriinin farmakokinetiikka ei muutu. Kun yksittäinen annos on otettu rasva-ainepitoisilla elintarvikkeilla, ribaviriinin farmakokinetiikka vaihtelee merkittävästi (AUC ja Cmax kasvua 70%).

Käyttöaiheet
Krooninen hepatiitti C (yhdessä interferoni-alfa-2b: n tai pegyloidun interferoni-alfa-2b): in hoitamattomilla potilailla, joita ei ole aiemmin hoidettu interferoni-alfa-2b: n tai pegyloidun interferoni-alfa-2b; kun se pahenee interferoni alfa-2b: n tai peginterferoni alfa-2b: n monoterapian jälkeen; potilaille, jotka eivät ole alttiita monoterapiana interferonialfa-2b: n tai peginterferoni alfa-2b: n kanssa.

Vasta
Yliherkkyys, raskaus, imetys, krooninen sydämen vajaatoiminta II6-III art, sydäninfarkti, munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma - vähemmän kuin 50 ml / min), vakava anemia, maksan vajaatoiminta, dekompensoitunut maksakirroosi,, autoimmuunisairaudet (mukaan lukien autoimmuuni hepatiitti) eivät ole hoidettavissa kilpirauhasen vakava masennus itsemurha aikomuksia, lasten ja nuorten iän (18).

Varovaisesti
Hedelmällisessä iässä olevien naisten (raskaus ei ole toivottavaa), kompensoimaton diabetes (jaksoja ketoasidoosia); krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, keuhkoembolia, sydämen kroonisen vajaatoiminnan, kilpirauhasen sairaus (mukaan lukien kilpirauhasen liikatoiminta), verenvuoto, tromboosi, mielodeprescia, hemoglobinopatiat (mukaan lukien talassemia, sirppisoluanemia), masennus, itsemurha (kuten historia), korkea ikä.

Annostelu ja hoito
Sisällä ilman nestettä ja puristettua vettä sekä aterian 0,8-1,2 grammaa päivässä 2 jaettuina annoksina (aamu ja ilta). Samanaikaisesti nimetään interferoni alfa-2b - subkutaanisesti, 3 miljoonaa ME 3 kertaa viikossa tai peginterferoni alfa 2b - subkutaanisesti, 1,5 μg / kg kerran viikossa. Yhdistettynä interferonialfa-2b: n kanssa ruumiinpainoon 75 kg, ribaviriinin annos on 1 g päivässä (0,4 g aamulla ja 0,6 g iltaisin); yli 75 kg - 1,2 g päivässä (0,6 g aamulla ja 0,6 g iltaisin). Yhdistettynä peginterferoni alfa-2b: n kanssa alle 65 kg: n ruumiinpaino, ribaviriinin annos on 0,8 g päivässä (0,4 g aamulla ja 0,4 g iltaisin); 65-85 kg - 1 g päivässä (0,4 g aamulla ja 0,6 g iltaisin); yli 85 kg (0,6 g aamulla ja 0,6 g iltaisin).
Hoidon kesto - 24 - 48 viikkoa; kun taas aiemmin hoitamattomille potilaille - vähintään 24 viikon ajan, potilailla, joilla on genotyypin 1 virus - 48 viikkoa. Potilailla, jotka eivät ole alttiita interferoni-alfa-monoterapiapotilaille ja myös relaksaation aikana, vähintään 6 kuukautta - 1 vuosi (riippuen taudin kliinisestä kulusta ja vastauksesta käynnissä olevaan terapiaan).

Sivuvaikutus
Hermojärjestelmästä: päänsärky, huimaus, heikotus, pahoinvointi, unettomuus, väsymys, masennus, ärtyneisyys, ahdistuneisuus, tunne-elämän epävakaisuus, hermostuneisuus, levottomuus, aggressiivisuus, sekavuus; harvoin - itsemurha-tendenssit, lisääntynyt sileä lihasääni, vapina, parestesia, hyperestesia, hypoestesia, pyörtyminen.
Sydän- ja verisuonijärjestelmästä: verenpaineen aleneminen tai kohoaminen, sydämen- tai takykardia, sydämentykytys, sydämenpysähdys.
Hematopoieesista: Hemolyyttinen anemia, leukopenia, neutropenia, granulosytopenia, trombosytopenia; erittäin harvinainen - aplastinen anemia.
Hengityselimestä: dyspnea, yskä, nielutulehdus, hengenahdistus, keuhkoputkentulehdus, otitis media, sinuiitti, nuha.
Ruoansulatuskanavasta: suun kuivuminen, ruokahaluttomuus, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu, ummetus, makuhäiriöt, haimatulehdus, ilmavaivat, suutulehdus, kielitulehdus, ienverenvuoto, hyperbilirubinemia.
Tunneelimiin: kyynelnesteen leesioiden, sidekalvotulehduksen, näköhäiriön, kuulovamman / tappion, tinnituksen.
Tuki- ja liikuntaelimistöstä: niveltulehdus, myalgia.
Genitourinary-järjestelmästä: vuorovedet, heikentynyt libido, dysmenorrhea, amenorrea, menorragia, eturauhastulehdus.
Allergiset reaktiot: ihottuma, punoitus, nokkosihottuma, kuume, angioödeema, bronkokonstriktio, anafylaksia, valoherkkyys, monimuotoinen punavihoittuma, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi.
Muut: hiustenlähtö, sidekalvotulehdus, hiustenlähtö, heikentynyt rakenne hiukset, kuiva iho, kilpirauhasen vajaatoiminta, rintakipu, jano, sieni-infektio, virusinfektio, flunssan kaltaiset siideri, hikoilu, lymfadenopatia.

yliannos
Ehkäpä voi lisätä haittavaikutusten vakavuutta.
käsittely: lääkkeen vetäminen, oireenmukainen hoito.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa
Lääkkeet, jotka sisältävät magnesiumia ja alumiiniyhdisteitä, simetikoni vähentää lääkkeen biologista hyötyosuutta (AUC laskee 14%, ei ole kliinistä merkitystä).
Yhdistettynä interferonialfa-2b: n tai peginterferoni alfa-2b -vaikutuksen kanssa.
Ribaviriinin määrittäminen tsidovudiinin ja / tai stavudiinin hoidossa seuraa niiden fosforylaation väheneminen, joka voi johtaa HIV-viremiin ja edellyttää muutosta hoitojärjestelmässä.
Lisätään puriininukleosidien fosforyloitujen metaboliittien konsentraatiota (mukaan lukien didanosiini, abakaviiri) ja siihen liittyvä maitohappoasidoosin riski.
Ei vaikuta maksan entsymaattiseen aktiivisuuteen sytokromi P450: n mukana.
Samanaikainen ruoan saanti, jolla on runsas rasvapitoisuus, lisää ribaviriinin hyötyosuutta (AUC ja Cmax kasvua 70%).

Erityisohjeet
Siinä olisi otettava huomioon huumausaineiden, lisääntymisikäisten miesten ja naisten teratogeenisuus hoidon aikana ja 7 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen tulisi käyttää tehokkaita ehkäisyvälineitä.
Laboratoriokokeet (täydellinen verenkuva leukosyyttien ja verihiutaleiden määrän määrittäminen elektrolyytit, kreatiniini, maksan toimintakokeet) olisi tehtävä ennen hoidon alussa, 2 ja 4 viikon, ja säännöllisemmin.
Ribaviriinihoidon aikana suurin hemoglobiinin väheneminen tapahtuu useimmiten 4-8 viikon kuluttua hoidon alusta. Jos hemoglobiini laskee alle 110 mg / ml, ribaviriinin annosta pienennetään tilapäisesti 400 mg: lla vuorokaudessa ja hemoglobiini pienenee alle 100 mg / ml, annos tulee pienentää 50 prosenttiin alkuperäisestä annoksesta. Useimmissa tapauksissa suositellut annosmuutokset takaavat hemoglobiinin palautumisen. Kun hemoglobiini laskee alle 85 mg / ml, lääke on lopetettava.
Yliherkkyyden akuutissa ilmenemisessä (nokkosihottuma, angioedeema, bronkospasmi, anafylaksia) lääke on lopetettava välittömästi. Väliaikaiset ihottumat eivät ole perustana hoidon keskeyttämiselle.
Hoidon aikana väsyneitä, uneliaita tai epämuodollisia ihmisiä ei pidä ajaa ajoneuvoja ja harjoittaa mahdollisesti vaarallisia toimia, jotka edellyttävät psykomotoristen reaktioiden suurta huomiota ja nopeutta.
Ikääntyneiden potilaiden munuaisten toiminnan mahdollisen heikkenemisen yhteydessä ennen lääkkeen käyttöä on tarpeen määrittää munuaisten toiminta, erityisesti kreatiniinipuhdistuma.

Julkaisun muoto
Tabletteja 0,2 g.
10 tai 20 tablettia ääriviivapakkauksessa. 1 tai 2 nurkkia, yhdessä käyttöohjeiden kanssa, estetään pahvipakkauksessa.
Sairaaloiden pakettien tapauksessa: 5, 10, 14, 20, 28, 50, 100 kontin neliötä sekä käyttöohjeet sijoitetaan pahvipakettiin.
50, 100, 200, 500, 1000 tablettia muovisessa säiliössä tai polymeerin kana. 1, 2, 4, 10, 20, 30, 50 tölkkiä tai säiliöitä sekä yhtä suuri määrä ohjeita lääketieteelliseen käyttöön sijoitetaan pahvilaatikkoon.

Varastointiolosuhteet
Luettelo B. Kuivassa, pimeässä paikassa enintään 25 ° C: n lämpötilassa. Lapsiin pääsemättömässä paikassa.

Vanhentumispäivä
3 vuotta. Älä käytä viimeisen käyttöpäivän jälkeen.

Apteekkien lupaehdot:

valmistaja
OOO "Pranafarm", Venäjä, 443068, Samara st. Novo-Sadovaya, 106, rakennus. 81.


Aiheeseen Liittyviä Artikkeleita Hepatiitti